现在是创新药发展最好的时代——政策和资本双重加持，同时也是“最坏”的时代——对创新的包容性越来越低，要求越来越高。原因是集采常态化之后，仿制药的利润空间被剧烈压缩，出现了一个非常时髦的词叫倒逼药企创新。

在这种情况下，对于无法承担创新转型的仿制药企业，布局开发研发难度介于源头创新药和一般仿制药之间的改良型新药，在获得丰厚回报的同时还能在一定程度上降低风险与投入，这无疑是一个比较不错的选择。

改良型新药投入低，产出不低

CDE官方定义：改良型新药是在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，具有明显临床优势的药品。

提到改良型新药，还得提几个大家经常看起来认真讨论，但其实混淆的词：

改良型新药=2类新药<505(b)(2)≠高端仿制药≠高端制剂(口服缓控释片、复杂注射剂如脂质体、微球等)

一、

临床需求方面优势

改良型新药具有明显的临床优势。改良型新药是对已上市药品的升级改良，强调“优效性”，相较于被改良的药品，具有增强药效、降低副作用、提高患者的服药依从性等明显的临床优势。

1、有助于提高药物效果。例如，亮丙瑞林微球结构使药物活性成分不易被酶降解，改善药物稳定性，显著提高药物效果。

2、减少用药次数，增强患者顺应性。例如利培酮代谢产物前药超长效制剂3个月肌注一次，一年只需注射4次，与每日给药的常规剂型相比，大大减少了给药次数，增强了患者的用药依从性。

3、降低副作用，改善安全性。例如，紫杉醇白蛋白纳米粒采用纳米粒技术，将药物结合于人血白蛋白形成直径为130 nm的颗粒，过敏反应发生率极低，血液毒性、消化道毒性及神经毒性均低于紫杉醇注射液及紫杉醇脂质体。

图源：网络

二、

药物研发方面优势

在药物经济学方面，改良型新药具有低风险、低投入、长生命周期、高回报的优势。

1、与新分子实体相比，改良型新药的研发风险较低，投入成本低

在研发风险方面，改良型新药的研发成功率约是新分子实体的3.6倍，研发风险明显低于新分子实体。在资金、时间投入方面，开发一个新分子实体药需要开展大量临床前研究和临床研究证明药物安全有效，一个新药的平均研发费用达12亿美元，历时10-15年，而改良型新药可以参考已经批准的药物或已经发表的文献，避免大量重复实验，大大减少研发费用和时间，以新型制剂为例，平均耗资只需0.5亿美元，历时仅3-4年。

2、与仿制药相比，改良型新药技术或专利壁垒高，生命周期长，回报率高

改良型新药与仿制药相比无论是结构改良、剂型改良、新复方制剂或者新适应症，都有一定技术或专利壁垒，如脂质体、微球、纳米粒等工艺复杂以及BE难度大或需要临床验证。但是改良型新药相较仿制药有3-4年的监测期，生命周期明显拉长，回报率也显著提升。

改良型新药机会在哪?

目前，国家政策以鼓励创新和重视临床价值为整体导向，出台优先审批、一致性评价、上市许可人制度等政策，让医药行业焕发了生命力。质量优异、临床价值高的药品受政策优惠而脱颖而出，劣质的药品面临淘汰。我国医药企业将迎来巨大变化，逐步向高质量和高技术的方向发展，同时也利于我国医药走出国门，造福全人类。

一、

改剂型、新适应症成为主流

2.2类改良型新药主要针对新剂型、新工艺等改进，不改变药物的药理活性，主要通过剂型的优势体现产品的临床优势，因此相对较为简单，且具有很明确的研发目标。同时因为活性成分未改变，很多改进不需要做大型临床验证，只需要通过BE试验证明其药动学一致即可。在成本方面要小得多，这也符合我国目前企业的特点，所以申报数量呈逐年增多的趋势。

2.4类改良型新药是新适应症的申报，国外申报数量较多，就目前申报的药品种类来分析，主要集中在肿瘤这一块，进口注册基本上被辉瑞、礼来、诺华等跨国大公司占据。这主要是因为新出的抗肿瘤药物的适应症只会有条件批准某一种肿瘤，随着研究的更加深入和治疗时间越来越长后，发现对其他肿瘤也有效，又会再次申报，故出现这样的局面，国内的情况也是一样的。

二、

2.1类和 2.3类研发热度较低

总览国内改良型申报数据发现，2.1类和2.3类改良型新药申报较少，主要是由于目前国内的药企普遍偏小，研发实力不强，只有极少数药企具有开发这类新药的能力，其次这两类新药必然会做大型临床研究以证明其疗效，研发时间长、风险相对较大。

改良型新药如何筑造知识产权保护墙?

一般改良型新药的很难通过核心化合物专利保护，需要进行外围的制剂、晶型等维度布局，被人专利突破的可能性比较大，对知识产权的要求比较高。

目前，我国改良型新药尚处于起步阶段，在法规上还有许多未完善的地方。例如，在老药新用中，针对新适应症来讲国家还缺乏一些相应的保护措施。在这种情况下，企业应如何建立知识产权保护策略?

有业内人士指出：在国外，如果做了临床，有市场独占期来保护申请者的权益。在中国，新的专利法也有这方面的考量，这方面的制度还在慢慢完善，在向美国、欧盟等国家的制度看齐，以提升国内创新能力。当然，也可以采取一些其他措施来实现专利保护，例如，对于化合物专利已过期的老药，可以做结构微改动，申请新专利等。

除此之外，也有专家指出，首先，由于我们在转型期，法律法规有一个完善的过程，我们的立项要有前瞻性，如果发现了有价值的东西，不能说因为这个东西不完美就停在这里。因为立项考虑的是未来几年要做的事，有时候必须得冒一点险。其次，还要看新适应症本身的价值，假如这个新的适应症不是通过查材料，而是通过临床中发现的，也可以采取一些策略性方式来保障权益。

什么样的团队可能在这个领域致胜?

团队首先要能够站在所有新药竞争环境，对疾病领域的临床和市场深刻认知后，挖掘临床需求，找出市场的差异化，进行立项;不要只顾自家改良型新药的一亩三分地，同一领域的NCE如果优势明显，很可能把辛辛苦苦的改良一起革命。

临床认知和新药整体视野是国内做改良型新药的伙伴们可能缺乏的，如下的技术功底反而不用担心，最优的团队我们认为就是下面四点的完美结合：

图源：网络

小 结

改良型创新药的本质特征是一个同，一个异。所谓的“同”就是采取已经被证明了的部分，所谓的“异”就是差异化的决策。想要做到“异”，思维方式首先得不同，真正创新应该是从临床源头开始寻找差异化，因为我们的药只是临床解决方案的一部分。

最后，改良型新药需要做到真正的临床治疗效果上有提高，而不是为了改良而改良。所有的改良型新药一定要为人民的健康服务，为满足日益增长的临床需求服务，才能走得更远，飞得更高。